Молсидомин-СЗ табл. 2мг №30

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Молсидомин обладает сосудорасширяющим и антиангинальным действием, оказывает воздействие преимущественно на венозные емкостные сосуды (снижение преднагрузки), и, в меньшей степени, на артериальные сосуды. В результате применения препарата увеличивается емкость венозного сосудистого русла, уменьшается венозный возврат и снижается давление наполнения обоих желудочков сердца, что приводит к снижению потребления миокардом кислорода. В высоких дозах молсидомин вызывает расширение крупных артерий, что приводит к снижению ОПСС.

На молекулярном уровне молсидомин действует путем прямого высвобождения оксида азота (NO) из его фармакологически активного метаболита SIN-1, имитируя эффект физиологического эндотелиального релаксирующего фактора, который расслабляет гладкие мышцы кровеносных сосудов, а также ингибирует функцию тромбоцитов.

Как фармакологический донатор оксида азота, молсидомин противодействует патологическому дефициту NO в склерозированных коронарных сосудах, расширяет эпикардиальные коронарные артерии и увеличивает кровоснабжение миокарда.

Высвобождение NO из SIN-1 также происходит в тромбоцитах, вследствие чего SIN-1 вызывает обратимое ингибирование основных функций тромбоцитов (адгезия, секреция, агрегация).

Из-за спонтанного, независимого от ферментов высвобождения NO из метаболита SIN-1, молсидомин не вызывает развития фармакологической толерантности.

В плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с острым инфарктом миокарда было показано, что смертность или частота развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений при применении молсидомина не различается по сравнению с плацебо. Отсутствуют данные о влиянии молсидомина на смертность и частоту развития осложнений у пациентов с нестабильной стенокардией.

Молсидомин является пролекарством, которое преобразуется в печени с образованием фармакологически активного метаболита – сиднонимина 1 (SIN-1).

Всасывание

После приема внутрь молсидомин всасывается из ЖКТ более чем на 90%, что обеспечивает достижение системной Cmax молсидомина и активного метаболита SIN-1 в течение короткого времени. Время до достижения Cmax в плазме (Tmax) составляет от 1 до 2 ч.

После перорального приема молсидомин всасывается более чем на 90%. Из-за эффекта "первого прохождения" через печень с образованием активного метаболита SIN-1 биодоступность молсидомина при приеме внутрь составляет от 44% до 59%.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови низкое (от 3 до 11%). Молсидомин выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Молсидомин биотрансформируется в печени ферментативным путем до активного метаболита – сиднонимина 1 (SIN-1), который затем неферментативным путем биотрансформируется до N-морфолино-N-аминоацетонитрила (SIN 1A, линсидомин).

Выведение

Молсидомин выводится, прежде всего, почками (более 90%, в т.ч. 2% – в неизменном виде) и через кишечник (3-4%). Общий клиренс молсидомина составляет 40-80 л/ч, клиренс SIN-1 составляет 170 л/ч.

T1/2 молсидомина и метаболита SIN-1 составляет от 1 до 2 ч.

В исследованиях с многократным применением молсидомина (2 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней) у здоровых добровольцев и у пациентов с ИБС (4 мг 4 раза/сут в течение 4 недель) не выявлена кумуляция препарата в организме.

Линейность/нелинейность

Исследования с применением однократных доз (1, 2 и 4 мг) продемонстрировали линейную фармакокинетику молсидомина.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Печеночная недостаточность. При тяжелой печеночной недостаточности (например, при циррозе печени) период полувыведения молсидомина увеличивается до 13.1 ч. T1/2 метаболита SIN-1A (линсидомина) при тяжелой печеночной недостаточности увеличивается до 7.5 ч.

Почечная недостаточность. При нарушении функции почек фармакокинетика молсидомина существенным образом не изменяется.

Лица пожилого возраста. Исследование, проведенное у молодых и пожилых испытуемых, показало, что с увеличением возраста эффект "первого прохождения!" через печень снижается, а T1/2 увеличивается, что приводит к увеличению AUC для молсидомина и SIN-1.

Аналогичные изменения наблюдались у пациентов с декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью и, в меньшей степени, у пациентов с ИБС.

Побочное действие
Частота развития нежелательных лекарственных реакций, развивающихся при приеме молсидомина, приведена в таблице ниже и приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Особые указания
Артериальная гипотензия

Пациенты с высоким риском развития артериальной гипотензии должны находиться под пристальным наблюдением и нуждаются в индивидуальной коррекции дозы препарата.

Инфаркт миокарда

В острой фазе инфаркта миокарда молсидомин может быть назначен только после стабилизации кровообращения, под строгим медицинским наблюдением и при постоянном контроле показателей гемодинамики.

Почечная недостаточность

При почечной недостаточности концентрация молсидомина в плазме крови не изменяется.

Печеночная недостаточность

При тяжелом нарушении функции печени увеличивается концентрация молсидомина в плазме крови и период полувыведения, что может потребовать корректировки дозы препарата.

Вспомогательные вещества

Препарат Молсидомин-СЗ содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работате с механизмами

В период лечения (особенно в начале) необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка
Симптомы: основными симптомами передозировки молсидомина, в зависимости от степени интоксикации, являются артериальная гипотензия, брадикардия, астения, головокружение, сонливость, коллапс и шок.

Лечение симптоматическое. Пациент должен находиться под строгим врачебным наблюдением. В течение первого часа после передозировки возможно провести промывание желудка. В легких случаях может быть достаточно перевести пациента в горизонтальное положение с приподнятыми нижними конечностями. В тяжелых случаях показано наблюдение в отделении интенсивной терапии, контроль жизненно важных показателей. При тяжелой артериальной гипотензии необходимо восполнение ОЦК и применение препаратов, стимулирующих сердечную деятельность, таких как допамин, добутамин, норэпинефрин (норадреналин). При брадикардии показано введение атропина.

Применение эпинефрина (адреналина) и родственных лекарственных средств противопоказано.

Лекарственное взаимодействие
Противопоказанные комбинации

Ингибиторы ФДЭ5

Было показано, что ингибиторы ФДЭ5, применяемые для лечения эректильной дисфункции (такие как силденафил, варденафил, тадалафил, уденафил) потенцируют антигипертензивный эффект донаторов оксида азота (включая молсидомин). Это может привести к угрожающей жизни артериальной гипотензии. В связи с этим одновременное применение молсидомина и ингибиторов ФДЭ5 противопоказано.

Стимуляторы растворимой гуанилатциклазы

Одновременное применение молсидомина может потенцировать антигипертензивный эффект стимуляторов растворимой гуанилатциклазы (таких как риоцигуат) с развитием тяжелой артериальной гипотензии.

Нерекомендуемые комбинации

Алкалоиды спорыньи

Возможно фармакодинамическое взаимодействие между донаторами оксида азота (включая молсидомин) и алкалоидами спорыньи (такими как ницерголин, дигидроэргокристин, эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин). Это может привести к антагонистическому эффекту между препаратами. Рекомендуется избегать одновременного применения донаторов оксида азота и алкалоидов спорыньи. Если совместное применение необходимо, следует соблюдать особую осторожность, тщательно контролировать состояние пациента.

Прочие комбинации, которые необходимо принимать во внимание

Препараты, снижающие АД

При одновременном применении молсидомина с лекарственными средствами, снижающими АД (такими как периферические вазодилататоры, нитраты, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов и другие гипотензивные средства, нейролептики, трициклические антидепрессанты) возможно усиление антигипертензивного действия. Препарат Молсидомин-СЗ можно применять в комбинации с антиангинальными средствами (такими как бета-адреноблокаторы и/или блокаторы медленных кальциевых каналов).

Нитраты

У пациентов, постоянно принимающих молсидомин, для купирования приступов стенокардии возможно сублингвальное применение короткодействующих нитратов. Однако при назначении последних следует соблюдать особую осторожность.

Не рекомендуется одновременное длительное применение молсидомина и нитратов, т.к. механизм действия и фармакологические эффекты этих лекарственных средств являются аддитивными.

Ацетилсалициловая кислота

При одновременном применении молсидомина возможно усиление антиагрегантного действия ацетилсалициловой кислоты.

Этанол (алкоголь)

При одновременном применении молсидомина с этанолом (алкоголем) возможно усиление антигипертензивного действия.

С осторожностью

Следует соблюдать особую осторожность при применении препарата у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, констриктивным перикардитом или тампонадой сердца, аортальным и/или митральным стенозом, гиповолемией, закрытоугольной глаукомой, заболеваниями, сопровождающимися повышением внутричерепного давления, а также у пациентов, получающих другие препараты с вазодилатирующим действием.

Следует также соблюдать особую осторожность при применении препарата у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, при одновременном применении с алкалоидами спорыньи, у пациентов пожилого возраста.